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Doctor G 3 のメディカル・ポプリ

地域医療とプライマリケア、総合診療などに関係したネット上のニュースを記録。医学教育、研修、卒後キャリア、一般診療の話題、政策、そしてたまたまG3が関心を持ったものまで。ときどき海外のニュースも。

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018

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https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/summary/
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018  


James P. Allison
Prize share: 1/2

Tasuku Honjo
Prize share: 1/2


The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 was awarded jointly to James P. Allison and Tasuku Honjo "for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation."

Press release
2018-10-01

The Nobel Assembly at Karolinska Institutet
has today decided to award
the 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine
jointly to

James P. Allison and Tasuku Honjo

for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation


SUMMARY
Cancer kills millions of people every year and is one of humanity’s greatest health challenges. By stimulating the inherent ability of our immune system to attack tumor cells this year’s Nobel Laureates have established an entirely new principle for cancer therapy.

James P. Allison studied a known protein that functions as a brake on the immune system. He realized the potential of releasing the brake and thereby unleashing our immune cells to attack tumors. He then developed this concept into a brand new approach for treating patients.

In parallel, Tasuku Honjo discovered a protein on immune cells and, after careful exploration of its function, eventually revealed that it also operates as a brake, but with a different mechanism of action. Therapies based on his discovery proved to be strikingly effective in the fight against cancer.

Allison and Honjo showed how different strategies for inhibiting the brakes on the immune system can be used in the treatment of cancer. The seminal discoveries by the two Laureates constitute a landmark in our fight against cancer.

Can our immune defense be engaged for cancer treatment?
Cancer comprises many different diseases, all characterized by uncontrolled proliferation of abnormal cells with capacity for spread to healthy organs and tissues. A number of therapeutic approaches are available for cancer treatment, including surgery, radiation, and other strategies, some of which have been awarded previous Nobel Prizes. These include methods for hormone treatment for prostate cancer (Huggins, 1966), chemotherapy (Elion and Hitchins, 1988), and bone marrow transplantation for leukemia (Thomas 1990). However, advanced cancer remains immensely difficult to treat, and novel therapeutic strategies are desperately needed.

In the late 19th century and beginning of the 20th century the concept emerged that activation of the immune system might be a strategy for attacking tumor cells. Attempts were made to infect patients with bacteria to activate the defense. These efforts only had modest effects, but a variant of this strategy is used today in the treatment of bladder cancer. It was realized that more knowledge was needed. Many scientists engaged in intense basic research and uncovered fundamental mechanisms regulating immunity and also showed how the immune system can recognize cancer cells. Despite remarkable scientific progress, attempts to develop generalizable new strategies against cancer proved difficult.

Accelerators and brakes in our immune system
The fundamental property of our immune system is the ability to discriminate “self” from “non-self” so that invading bacteria, viruses and other dangers can be attacked and eliminated. T cells, a type of white blood cell, are key players in this defense. T cells were shown to have receptors that bind to structures recognized as non-self and such interactions trigger the immune system to engage in defense. But additional proteins acting as T-cell accelerators are also required to trigger a full-blown immune response (see Figure). Many scientists contributed to this important basic research and identified other proteins that function as brakes on the T cells, inhibiting immune activation. This intricate balance between accelerators and brakes is essential for tight control. It ensures that the immune system is sufficiently engaged in attack against foreign microorganisms while avoiding the excessive activation that can lead to autoimmune destruction of healthy cells and tissues.

A new principle for immune therapy
During the 1990s, in his laboratory at the University of California, Berkeley, James P. Allison studied the T-cell protein CTLA-4. He was one of several scientists who had made the observation that CTLA-4 functions as a brake on T cells. Other research teams exploited the mechanism as a target in the treatment of autoimmune disease. Allison, however, had an entirely different idea. He had already developed an antibody that could bind to CTLA-4 and block its function (see Figure). He now set out to investigate if CTLA-4 blockade could disengage the T-cell brake and unleash the immune system to attack cancer cells. Allison and co-workers performed a first experiment at the end of 1994, and in their excitement it was immediately repeated over the Christmas break. The results were spectacular. Mice with cancer had been cured by treatment with the antibodies that inhibit the brake and unlock antitumor T-cell activity. Despite little interest from the pharmaceutical industry, Allison continued his intense efforts to develop the strategy into a therapy for humans. Promising results soon emerged from several groups, and in 2010 an important clinical study showed striking effects in patients with advanced melanoma, a type of skin cancer. In several patients signs of remaining cancer disappeared. Such remarkable results had never been seen before in this patient group.

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Figure: Upper left: Activation of T cells requires that the T-cell receptor binds to structures on other immune cells recognized as ”non-self”. A protein functioning as a T-cell accelerator is also required for T cell activation. CTLA- 4 functions as a brake on T cells that inhibits the function of the accelerator. Lower left: Antibodies (green) against CTLA-4 block the function of the brake leading to activation of T cells and attack on cancer cells.Upper right: PD-1 is another T-cell brake that inhibits T-cell activation. Lower right: Antibodies against PD-1 inhibit the function of the brake leading to activation of T cells and highly efficient attack on cancer cells.

Discovery of PD-1 and its importance for cancer therapy
In 1992, a few years before Allison’s discovery, Tasuku Honjo discovered PD-1, another protein expressed on the surface of T-cells. Determined to unravel its role, he meticulously explored its function in a series of elegant experiments performed over many years in his laboratory at Kyoto University. The results showed that PD-1, similar to CTLA-4, functions as a T-cell brake, but operates by a different mechanism (see Figure). In animal experiments, PD-1 blockade was also shown to be a promising strategy in the fight against cancer, as demonstrated by Honjo and other groups. This paved the way for utilizing PD-1 as a target in the treatment of patients. Clinical development ensued, and in 2012 a key study demonstrated clear efficacy in the treatment of patients with different types of cancer. Results were dramatic, leading to long-term remission and possible cure in several patients with metastatic cancer, a condition that had previously been considered essentially untreatable.

Immune checkpoint therapy for cancer today and in the future
After the initial studies showing the effects of CTLA-4 and PD-1 blockade, the clinical development has been dramatic. We now know that the treatment, often referred to as “immune checkpoint therapy”, has fundamentally changed the outcome for certain groups of patients with advanced cancer. Similar to other cancer therapies, adverse side effects are seen, which can be serious and even life threatening. They are caused by an overactive immune response leading to autoimmune reactions, but are usually manageable. Intense continuing research is focused on elucidating mechanisms of action, with the aim of improving therapies and reducing side effects.

Of the two treatment strategies, checkpoint therapy against PD-1 has proven more effective and positive results are being observed in several types of cancer, including lung cancer, renal cancer, lymphoma and melanoma. New clinical studies indicate that combination therapy, targeting both CTLA-4 and PD-1, can be even more effective, as demonstrated in patients with melanoma. Thus, Allison and Honjo have inspired efforts to combine different strategies to release the brakes on the immune system with the aim of eliminating tumor cells even more efficiently. A large number of checkpoint therapy trials are currently underway against most types of cancer, and new checkpoint proteins are being tested as targets.

For more than 100 years scientists attempted to engage the immune system in the fight against cancer. Until the seminal discoveries by the two laureates, progress into clinical development was modest. Checkpoint therapy has now revolutionized cancer treatment and has fundamentally changed the way we view how cancer can be managed.



Key publications
Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 11(11), 3887–3895.

Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271(5256), 1734–1736.

Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. (1997). Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 94(15), 8099–8103.

Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11, 141–151.

Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 192(7), 1027–1034.

Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. (2003). Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA, 100(8), 4712-4717.

Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005). PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol, 17(2), 133–144.



James P. Allison was born 1948 in Alice, Texas, USA. He received his PhD in 1973 at the University of Texas, Austin. From 1974-1977 he was a postdoctoral fellow at the Scripps Clinic and Research Foundation, La Jolla, California. From 1977-1984 he was a faculty member at University of Texas System Cancer Center, Smithville, Texas; from 1985-2004 at University of California, Berkeley and from 2004-2012 at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York. From 1997-2012 he was an Investigator at the Howard Hughes Medical Institute. Since 2012 he has been Professor at University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas and is affiliated with the Parker Institute for Cancer Immunotherapy.

Tasuku Honjo was born in 1942 in Kyoto, Japan. In 1966 he became an MD, and from 1971-1974 he was a research fellow in USA at Carnegie Institution of Washington, Baltimore and at the National Institutes of Health, Bethesda, Maryland. He received his PhD in 1975 at Kyoto University. From 1974-1979 he was a faculty member at Tokyo University and from 1979-1984 at Osaka University. Since 1984 he has been Professor at Kyoto University. He was a Faculty Dean from 1996-2000 and from 2002-2004 at Kyoto University.


Illustrations: © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustrator: Mattias Karlén

The Nobel Assembly, consisting of 50 professors at Karolinska Institutet, awards the Nobel Prize in Physiology or Medicine. Its Nobel Committee evaluates the nominations. Since 1901 the Nobel Prize has been awarded to scientists who have made the most important discoveries for the benefit of humankind.

Nobel Prize® is the registered trademark of the Nobel Foundation



https://www.jiji.com/jc/article?k=2018100100978&g=soc
本庶氏にノーベル賞=がん免疫療法開発-医学生理学、2年ぶり 
(2018/10/01-22:05)時事通信

 スウェーデンのカロリンスカ研究所は1日、2018年のノーベル医学生理学賞を、がんの免疫療法を開発した京都大の本庶佑・特別教授(76)と米テキサス大のジェームズ・アリソン教授(70)に授与すると発表した。研究に基づいて新薬が開発され、人間が本来持っている免疫力を使った新たな治療法として期待されている。

【特集】本庶佑氏にノーベル賞

 日本人のノーベル賞は16年の大隅良典東京工業大栄誉教授以来、2年ぶり。医学生理学賞は大隅氏に続き、5人目。日本の受賞者は米国籍取得者を含め計26人となる。
 本庶氏は京都大で記者会見し、「驚いた。このような賞をいただき、幸運な人間だと思う」と話した。
 がん治療では、外科手術と放射線療法、抗がん剤などの化学療法が主流。本庶氏らが開発した免疫療法は、第4の治療法として近年注目されている。カロリンスカ研究所は授賞理由で「2人の発見はまったく新しいがん治療を打ち立てた」と評価した。
 人間には、体内に侵入した細菌やウイルスなどの病原体を攻撃する免疫の仕組みが備わっている。T細胞などの免疫細胞は、体内で正常な細胞から変化したがん細胞も異物と見なして攻撃するが、がん細胞は免疫の働きにブレーキをかけ、攻撃を阻止する。

 本庶氏は、研究室の大学院生が1992年にT細胞の表面で偶然発見した分子「PD-1」の研究を進め、T細胞のブレーキ役になっていることを突き止めた。がん細胞の表面にある「PD-L1」がT細胞のPD-1と結合することで、免疫の働きが抑制されていた。
 結合を阻止してブレーキを解除し、T細胞を活性化させれば新たながんの治療法になると考えた本庶氏は、小野薬品工業(大阪市)と協力。PD-1を標的とした世界初の皮膚がん治療薬「オプジーボ」は2014年7月、製造販売承認を取得した。患者によっては大きな効果があり、肺がんや腎臓がんの治療にも使われている。アリソン氏も同様に働く分子を発見し、がん治療薬につながった。
 授賞式は12月10日、ストックホルムで行われる。賞金900万スウェーデンクローナ(約1億1500万円)は2人で等分する。



https://www.asahi.com/articles/ASL9D5TKHL9DPLBJ00B.html
本庶さん、がん治療「第4の道」導く 衝撃の新薬に結実 
2018年10月1日21時03分 朝日新聞

 スウェーデンのカロリンスカ医科大は1日、ノーベル医学生理学賞を京都大の本庶(ほんじょ)佑(たすく)特別教授(76)と米テキサス大MDアンダーソンがんセンターのジェームズ・アリソン教授(70)に贈ると発表した。2人は、免疫をがんの治療に生かす手がかりを見つけた。新しいタイプの治療薬の開発につながり、がん治療に革命をもたらした。

 本庶さんの成果は、「オプジーボ」などの免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれる薬に結びついた。

 体内では通常、免疫が働いてがん細胞を異物とみなして排除する。しかし、免疫細胞には自身の働きを抑えるブレーキ役の分子があるため、がん細胞はこれを使って攻撃を避け、がんは進行してしまう。

 2人はそれぞれブレーキ役の分子の役割を発見し、この働きを抑えてがんへの攻撃を続けさせる新しい治療を提案した。

 がん治療は従来、外科手術、放射線、抗がん剤が中心だったが、「免疫でがんを治す」という第4の道をひらいた。

 1日の会見で本庶さんは、「回復して『あなたのおかげだ』と(患者から)言われると、自分の研究が意味があったとうれしく思う。これからも多くの患者を救えるよう研究を続けたい」などと話した。

 本庶さんのグループが見つけたブレーキは「PD-1」という分子。京都大医学部教授だった1992年、マウスの細胞を使った実験で新しい分子として発表した。さらに、PD-1をつくれないマウスの体内ではがんの増殖が抑えられることを確認。この分子の働きを妨げる抗体をマウスに注射し、がんを治療する効果があることを2002年に報告した。

 PD―1の働きを抑える薬は、本庶さんと特許を共同出願した小野薬品工業と、米製薬大手ブリストル・マイヤーズスクイブが開発。末期のがん患者でも進行をほぼ抑え、生存できることがあり、世界中に衝撃を与えた。薬は「オプジーボ」と名付けられて14年、世界に先駆けて日本で皮膚がんの悪性黒色腫(メラノーマ)の治療薬として承認された。肺がんや胃がんなどでも効果が確認され、現在は60カ国以上で承認されている。

 ジェームズ・アリソン教授は90年代半ば、PD-1とは別の病原体を攻撃する免疫細胞の表面にある「CTLA-4」という分子が、免疫のブレーキ役を果たしていることを解明。この分子の働きを妨げることで免疫を活性化し、がん細胞を攻撃できると発案。マウスの実験で証明した。

 CTLA-4については、「ヤーボイ」というメラノーマの治療薬として60カ国以上で承認されている。

 日本のノーベル賞受賞は、16年の医学生理学賞の大隅良典・東京工業大栄誉教授に続き26人目。医学生理学賞は87年の利根川進・米マサチューセッツ工科大教授、12年の山中伸弥・京都大教授、15年の大村智・北里大特別栄誉教授、16年の大隅氏に続いて5人目。授賞式は12月10日にストックホルムである。賞金の900万スウェーデンクローナ(約1億1500万円)は受賞者で分ける。



https://www.huffingtonpost.jp/2018/10/01/honjyo-tasuku_a_23546981/
本庶佑氏、ノーベル生理学・医学賞を受賞。京都大学の特別教授
がん治療法に関する発見の功績で受賞しました。
 
2018年10月01日 18時50分 JST | 更新 2018年10月01日 19時42分 JST ハフポスト
濵田理央(Rio Hamada)

2018年のノーベル生理学・医学賞に、京都大学の特別教授の本庶佑氏が選ばれた。スウェーデンアカデミーが10月1日に発表した。

本庶氏は、がん免疫治療に関する発見をした功績で、ジェームズ・P・アリソン氏と共同で受賞した。

本庶氏は、免疫をつかさどる細胞の表面にある「PD-1」という新たな分子を発見。この分子が、免疫活動のブレーキ役を果たすことを突き止めた。この発見が、新しいタイプのがん治療薬「オプジーボ」の開発につながった。

京都大学院医学研究科の公式サイトによると、本庶氏は京都市生まれ。京都大学医学部を卒業後、大阪大学医学部や京都大学医学部などで教授を務めた。免疫ゲノム医学を専門とし、2012年に受賞したドイツで最も権威のある「ロベルト・コッホ賞」など、名だたる数々の賞を受賞した。

京都大学の公式サイトによると、日本人がノーベル賞を受賞するのは24人目(受賞時に日本国籍でなかった人を除く)で、ノーベル生理学・医学賞の受賞は、2016年の大隈良典氏についで5人目となる。




https://www.huffingtonpost.jp/2018/10/05/honjotasuku-cancer-medical_a_23552540/
ノーベル医学生理学賞の本庶佑さん、根拠ない免疫療法に苦言「金もうけ非人道的」
「わらにもすがる思いの患者に証拠のない治療を提供するのは問題だ」
 
2018年10月06日 09時39分 JST | 更新 23時間前 ハフポスト
朝日新聞社提供

本庶さん、根拠ない免疫療法に苦言「金もうけ非人道的」

 ノーベル医学生理学賞の受賞が決まった京都大の本庶佑(ほんじょたすく)特別教授(76)が5日、愛知県豊明市の藤田保健衛生大で講演した。受賞決定後、初めての講演となり、集まった同大の研究者や学生ら約2千人から、大きな拍手で迎えられた。本庶さんは研究の過程や、がん治療薬「オプジーボ」の開発までの経緯などを紹介。「21世紀は、免疫の力でがんを抑えられるのではないか」と語った。


 本庶さんらは、免疫細胞の表面にあるブレーキ役の分子「PD―1」を発見し、この分子の働きを妨げる「オプジーボ」の開発につながった。ただ、これらの研究はネイチャー、サイエンスなどの有名科学誌に載ったものではないとし、「そういう雑誌に載らないからだめだと思うのは間違い」とし、外部からの評価にこだわらないことの大切さを学生らに訴えた。

 本庶さんは「免疫力こそががんを治す力だが、オプジーボが効く効かないの判断は、まだ十分でない。副作用への対応の仕方も課題だ」とも指摘した。



  1. 2018/10/07(日) 10:24:25|
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